Muitos voluntários do ensaio receberam vacinas com placebo. Os verdadeiros merecem agora?

Em outubro, Judith Munz e seu marido, Scott Petersen, se ofereceram para um vacina para o coronavírus julgamento. Em uma clínica perto de sua casa em Phoenix, cada um deles recebeu um golpe no braço.

O Dr. Petersen, um médico aposentado, ficou ligeiramente cansado após a injeção e desenvolveu vermelhidão e inchaço no braço. Mas a Sra. Munz, uma assistente social, não percebeu nenhuma mudança. “Por mais que eu quisesse, não consegui encontrar nada de maldito”, disse ele. “Era um hambúrguer de nada.”

Ele sabia que havia 50% de chance de receber a vacina, desenvolvida pela Johnson & Johnson. A julgar pela ausência de sintomas, ele adivinhou que havia recebido o placebo.

Na época, a Sra. Munz pensou que qualquer pessoa que tivesse recebido o placebo receberia a vacina real assim que o teste mostrasse que era segura e eficaz. Ele esperava a garantia que isso traria. Mas no mês passado, ele foi convidado a assinar um termo de consentimento modificado declarando que as pessoas que receberam o placebo poderiam ter que esperar até dois anos para receber a vacina, se a recebessem.

A Sra. Munz achou o formulário vago, confuso e, acima de tudo, injusto. “Você se coloca em risco”, disse ele. “Eles me devem aquela vacina.”

Enquanto os governos estadual e federal se preparavam para distribuir as primeiras vacinas contra o coronavírus para profissionais de saúde e residentes de asilos no final deste mês, as dezenas de milhares de pessoas que receberam injeções de placebo nos testes foram tornaram-se o assunto de um debate espinhoso entre especialistas.

Alguns cientistas concordam com a Sra. Munz que se ela recebeu um placebo, ela deveria ser movida para a frente da fila em troca de seu serviço para um bem maior. “Acho que provavelmente devemos a eles, como resultado de sua participação no ensaio, uma prioridade especial em termos de acesso à vacina”, disse o Dr. Francis S. Collins, diretor do National Institutes of Health. disse em uma reunião em julho.

Mas na quarta-feira, 18 importantes especialistas em vacinas, incluindo um importante regulador da Food and Drug Administration, argumentaram que a vacinação precoce dos grupos de placebo seria desastrosa para a integridade dos testes. Se todos os voluntários que receberam injeções de placebo fossem subitamente vacinados, os cientistas não seriam mais capazes de comparar a saúde daqueles que foram vacinados com os que não foram.

“Se você vai priorizar as pessoas a serem vacinadas, as últimas pessoas que você precisa vacinar são aquelas que estavam em um grupo de placebo em um teste”, disse Richard Peto, um estatístico médico da Universidade de Oxford. O Sr. Peto e seus colegas expressaram suas preocupações em um novo comentário sobre O novo jornal inglês de medicina.

Os placebos têm sido essenciais para os ensaios clínicos há décadas. É fundamental que nem os voluntários nem a equipe que conduz o estudo saibam para quem a vacina ou o placebo foi atribuído aleatoriamente. Essa ‘cegueira’, como é chamada, elimina a possibilidade de que as pessoas se comportem de maneira diferente dependendo do tratamento que recebem, o que poderia distorcer os resultados do estudo.

No entanto, a perspectiva de dar às pessoas algo inútil em face de uma doença fatal sempre foi tensa. Até Jonas Salk se opôs à ideia de dar placebos às pessoas quando os pesquisadores criaram um ensaio para testar sua nova vacina contra a poliomielite em 1953.

“Eu sentiria que todas as crianças injetadas com um placebo e paralisadas o fariam em minhas mãos.” ele reclamou. O estudo, afirmou o Dr. Salk, “faria Hipócrates tombar em seu túmulo”.

Mas o Dr. Salk perdeu a luta e o teste controlado com placebo foi adiante. Isso mostrou claramente que a vacina contra a poliomielite era segura e eficaz. Somente quando o teste terminou, as crianças que receberam o placebo receberam a vacina, junto com milhões de outras crianças.

Dados os riscos da pandemia Covid-19, o F.D.A. concordou em considerar uma aprovação mais rápida, mas limitada, conhecida como autorização de uso de emergência, com base nos primeiros resultados dos ensaios clínicos. A agencia disse nas novas diretrizes de vacinas publicadas em outubro, que tal autorização não seria necessariamente motivo para desmascarar um ensaio.

Mas o debate está longe de terminar. Em outubro declaração, A Pfizer disse que “teria a responsabilidade ética de informar todos os participantes do estudo sobre a disponibilidade de uma vacina de emergência licenciada”. A empresa informou que proporá ao F.D.A. que os voluntários que receberam o placebo pudessem receber a vacina real. Amy Rose, porta-voz da Pfizer, disse esta semana que sua posição não mudou.

Em seu novo artigo no The New England Journal of Medicine, Peto e seus colegas argumentam que, uma vez que um grupo de placebo desapareça de um ensaio clínico, a possibilidade de coletar dados rigorosos sobre uma vacina contra o coronavírus desaparecerá.

Os resultados preliminares não revelam quanto tempo durará a proteção de uma vacina, por exemplo. A imunidade fornecida por uma vacina pode diminuir ao longo dos meses. Essa diminuição levaria a um aumento na taxa de pessoas vacinadas adoecendo em comparação com o grupo do placebo. Os cientistas provavelmente verão essa tendência se conseguirem manter o teste de uma vacina intacto.

“É evidente que existe proteção inicial e suspeito que haverá proteção por algum tempo depois”, disse Peto. “Mas acho que seremos muito melhores como planeta se tivermos evidências claras disso.”

Se as empresas encorajassem a divulgação de seus julgamentos, isso também poderia prejudicar suas chances de receber o selo de aprovação F.D.A completo – uma licença. E permitir que um teste continue também pode ser bom para seus resultados, porque saber quando a imunidade de uma vacina começa a diminuir determinará com que freqüência as pessoas precisarão de seu produto.

O Dr. Anthony S. Fauci, diretor do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, disse que o argumento ético para dar a vacina a pessoas como a Sra. Munz era mais convincente agora que as vacinas provaram funcionar surpreendentemente bem.

As duas empresas na vanguarda da corrida das vacinas nos Estados Unidos, Pfizer e Moderna, relataram taxas de eficácia de cerca de 95%. É improvável que esperar mais voluntários para desenvolver o Covid-19 mude muito esse número.

“Você corre o risco de provar que algo funciona, para que todos possam usá-lo”, disse Fauci. “Quando você tem uma eficiência tão alta como essa, o case fica mais forte.”

O Dr. Fauci delineou uma maneira possível de equilibrar a obrigação devida às pessoas que tomaram o placebo com a necessidade de obter mais dados dos ensaios. Os fabricantes da vacina poderiam dar a vacina a todos os que receberam o placebo, ao mesmo tempo que deram o placebo a todos os que receberam a vacina. Nenhum dos participantes do estudo saberia em que ordem receberam as doses. Portanto, o julgamento pode permanecer cego.

Nesse cenário, os pesquisadores poderiam comparar os dois grupos para ver se a proteção da vacina diminuiu com o tempo. O novo grupo de placebo vacinado ainda teria uma forte resposta imunológica, enquanto as pessoas vacinadas originalmente em julho de 2020 podem ter uma resposta mais fraca. Se ambos os grupos ainda apresentassem baixo risco de infecção, isso mostraria que a vacina era duradoura.

“Em minha opinião, essa é uma opção realmente boa para atender às restrições éticas e, ao mesmo tempo, obter novos insights”, disse o Dr. Fauci.

O problema provavelmente se agravará em 10 de dezembro, quando um F.D.A. O conselho consultivo se reúne para discutir o pedido da Pfizer de autorização de emergência de sua vacina Covid-19. A Moderna, que está apenas uma semana atrás da Pfizer, ainda não estabeleceu uma política para seu grupo de placebo. O Dr. Fauci disse que provavelmente era ele, o Dr. Collins e outro N.I.H. os funcionários discutiriam o assunto mais detalhadamente com a Moderna, cuja vacina foi desenvolvida em colaboração com pesquisadores do instituto Dr. Fauci.

Se o F.D.A. licencia as vacinas Pfizer e Moderna, o fornecimento inicial limitado provavelmente significa que as vacinas serão distribuídas lentamente. À medida que novos grupos de pessoas se tornam elegíveis, os dois testes de vacinas podem gradualmente perder algumas pessoas em seus grupos de placebo à medida que as pessoas desistem. para obter vacinas licenciadas.

O lançamento pode ter um grande impacto sobre os outros dois testes clínicos em estágio avançado em andamento nos Estados Unidos, liderados pela Johnson & Johnson e AstraZeneca. A Johnson & Johnson espera obter os primeiros resultados de seu ensaio em janeiro ou fevereiro, mas isso vai depender de o grupo que recebeu o placebo permanecer ou não vacinado.

Depois de saber que pode levar dois anos até que a Johnson & Johnson lhe forneça a vacina real, Munz, que tem 68 anos, está considerando tentar obter a versão Pfizer ou Moderna assim que for elegível por causa de sua idade.

“Vou desistir, o que posso fazer, e vou tomar a vacina”, disse ele.

Holly Janes, bioestatística do Fred Hutchinson Cancer Research Center em Seattle, e seus colegas estão se preparando para esse tipo de erosão. Ela e seus colegas agora estão trabalhando em métodos estatísticos para obter o máximo dos testes, não importa qual seja o destino.

“Não será o ideal do ponto de vista puramente científico, porque perdemos a comparação direta entre a vacina e o placebo”, disse. “Mas estamos tentando encontrar um equilíbrio entre fazer o que alguns diriam ser certo para os participantes e maximizar o valor para a saúde pública que emerge desses testes”.

Katie Thomas e Sharon LaFraniere contribuíram com a reportagem.